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22 Marzo 2019

Omega-3 e infiammazione

Omega-3 e infiammazione
Molecola di Acido Arachidonico, un acido grasso omega-6, precursore dei metaboliti proinfiammatori

 

Gli omega-3 e l’infiammazione

Qual è il nesso tra gli omega-3 e l’infiammazione?

Gli acidi grassi essenziali sono definiti tali perchè sono di vitale importanza per il nostro organismo ma quest’ultimo non riesce a sintetizzarli.

Essi sono due, non sono interconvertibili (il nostro organismo non sa sintetizzare gli omega-3 a partire dagli omega-6), sono metabolicamente e funzionalmente distinti, e hanno opposte importanti funzioni fisiologiche:

Acido linoleico
Acido α-linolenico
  • Acido Linoleico (della serie omega-6)
  • Acido α-Linolenico (della serie omega-3)

Da questi due acidi grassi deriva una serie di composti con funzioni metaboliche diverse.

L’acido linoleico è contenuto è contenuto soprattutto negli oli di semi (soia, girasole, mais).

L’acido α-linolenico è contenuto in parecchi alimenti a base di carne o pesce, e oli.

Fig.1. Mobilitazione dell’acido arachidonico da parte dell’enzima fosfolipasi A2

Dall’equilibrio dei due grassi essenziali deriva anche l’equilibrio dei metaboliti di essi: se l’ago della bilancia nutrizionale pende troppo dal lato degli omega-6 ci sarà un accumulo di acido arachidonico, l’acido grasso della serie omega-6 mobilitato dalle fosfolipasi A2 , in risposta a un insulto, a livello della membrana plasmatica per produrre eicosanoidi proinfiammatori:

  • prostaglandine della serie 2 (PGE2, PGF2, PGD2, PGG2)
  • trombossani
  • leucotrieni

L’assunzione eccessiva di omega-6 compromette la produzione di omega-3 dall’acido α-linolenico; una volta attivato l’enzima Delta-5-desaturasi, che a sua volta è stimolato dall’insulina (quindi in diete ricche in carboidrati non favorevoli), si verifica un aumento della produzione dell’acido arachidonico, con conseguente aumento del substrato primario del fenomeno infiammatorio.

Rapporto omega-6/omega-3

Il rapporto omega-6:omega-3 dell’italiano medio è 15:1; quello del giapponese medio è 1,5!

Il rapporto a cui si deve puntare è almeno 4:1.

Un indice importante per valutare lo stato infiammatorio dell’organismo è proprio il rapporto acido arachidonico/ acido eicosapentaenoico (AA/EPA): esso deve avvicinarsi al valore ideale di 1,5. Solo i giapponesi hanno questo valore nelle loro cellule; per gli americani tale rapporto sale a 20, valore simile a quello della popolazione italiana più giovane [10]; mentre la popolazione della vecchia generazione italiana lo ha intorno a 15 [10] (Fig.2) (vedi anche articolo su infiammazione silente, manipolazione dietetica eicosanoidi).

Fig.2. I rapporti AA / EPA e omega-6 / omega-3 nel sangue di soggetti italiani sani che non usano supplementi di olio di pesce e raggruppati per età [10];

Uno squilibrio come quello che esiste nelle cellule dell’italiano medio alimenta l’infiammazione cronica, che è l’anticamera di sindrome metabolica, diabete, artrite, malattie cardiache, morbo di Alzheimer, cancro.

Come si può notare dalla Fig. 3, gli omega-3 a catena lunga, ovvero l’EPA e il DHA, a partire dagli acidi grassi essenziali ALA e LA, interferiscono con la produzione dei metaboliti proinfiammatori (PGE2, TXA2, LTB4).

Tutti gli omega-3 sono validi come antinfiammatori?

Fig.3. Manipolazione dietetica dell’acido arachidonico

La sintesi dell’EPA a partire dall’acido alfa-linolenico (ALA), un acido grasso omega-3 a catena corta (presente nella frutta secca, gli oli vegetali) sembra essere una via diretta di biosintesi alternatica alla biosintesi dell’acido arachidonico a partire dal suo precursore, acido linoleico, acido grasso omega-6 (Fig.3).

In realtà dall’acido α-linolenico la produzione di EPA e DHA è poco efficiente:

  •  solo il 5-10% di ALA viene convertito in EPA;
  • solo l’ 1%- <5% di ALA viene convertito in DHA.

Una resa così scarsa succede essenzialmente per due ragioni:

  •  l’ALA, a differenza del LA, viene scarsamente incorporato nei fosfolipidi di membrana;
  • è L’ALA stesso a inibire la delta-6-desaturasi;

Inoltre, per produrre il DHA, l’EPA deve essere allungato due volte e poi convertito di nuovo dalla delta-6-desaturasi nel precursore del DHA, che viene accorciato di due atomi di carbonio per retroconversione tramite beta-ossidazione nei perossisomi, per produrre finalmente il DHA.

Quindi la strategia più funzionale per la manipolazione dell’acido arachidonico è l’utilizzo quotidiano dI EPA e DHA come tali, non come miscela di omega-3 o precursori di EPA e DHA, quindi da pesce grasso o da integratori di olio di pesce.

Il DHA inibisce la delta-6-desaturasi, quindi agisce a monte dell’utilizzazione dell’acido linoleico.

L‘EPA inibisce la delta-5-desaturasi, quindi controlla la sintesi successiva dell’acido arachidonico. E indirettamente shifta la produzione degli eicosanoidi verso quelli della serie 1 (vedi fig.3): dall’acido diomogammalinolenico (DGLA) verranno prodotte in serie PGG1, PGH1, PGE1, PGA1.

PGA1 è un eicosanoide antinfiammatorio, capace di inibire l’NF-kB.

A livello del sistema immunitario, l’NF-kB regola l’espressione di un’ampia varietà di geni coinvolti nell’immunità innata ed acquisita. Perciò un’attivazione dell’NF-kB riconduce a infezioni, malattie autoimmuni, infiammatorie, artrite, asma e cancro.

Una volta attivato, l’NF-kB interviene in molti aspetti della risposta infiammatoria, come la produzione di citochine infiammatorie (IL-1, IL-6,  TNF) che interagiscono con le cellule circostanti, aumentando la risposta infiammatoria o aumentando la sintesi di enzimi infiammatori (COX-2), che convertono l’acido arachidonico in eicosanoidi che amplificano la risposta infiammatoria.

Omega-3 e risoluzione dell’infiammazione

Una volta terminata la funzione di confinare l’agente invasore (scopo dell’infiammazione), quindi,  vengono messi in moto i meccanismi della risoluzione dell’infiammazione, mentre si ripara o si sostuisce il tessuto danneggiato.

La fase risolutiva del’infiammazione è, a tutti gli effetti, una fase attiva e non è semplicemente la fine del fenomeno infiammatorio. Infatti viene reclutata tutta una serie di mediatori e citochine (fattori di crescita, annessine, lipossine, resolvine e IL-10) per porre fine all’infiammazione residua e riparare, o sostituire, il tessuto danneggiato.

Se, inoltre,  l’agente patogeno persiste, l’infiammazione acuta iniziale probabilmente evolverà in uno stato di infiammazione cronica, lento e subdolo, che durerà mesi o finanche anni e che implicherà distruzione del tessuto e proliferazione locale di cellule (macrofagi, linfociti) e tessuto connettivo. I fattori di crescita attiveranno l’angiogenesi e stimoleranno i fibroblasti a depositare tessuto fibroso: si formeranno nell’infiammazione cronica i granulomi, ammassi tondeggianti di macrofagi stratificati che contengono il corpo estraneo non eliminato, nel tentativo di delimitarlo dal resto della cellula.

In particolare, le resolvine rivestono un ruolo chiave nella risoluzione del fenomeno infiammatorio: l’alimentazione ne fornisce i precursori tramite il pesce grasso oppure attraverso l’olio di pesce.

Senza un quantitativo adeguato di EPA e DHA, la fase risolutiva, infatti, risulta compromessa: nella fase risolutiva le resolvinederivate da EPA e DHA – giocheranno un ruolo chiave nel ridurre l’infiltrazione nei tessuti di leucociti neutrofili e nella riduzione dell’attivazione dei macrofagi dai monociti;  nel ridurre la biosintesi di citochine infiammatorie e di chemochine (citochine coinvolte nella chemiotassi).

I granulociti neutrofili e i macrofagi, una volta attivati, produrranno radicali liberi dell’ossigeno:

Ossidrile (OH-)

Anione superossido (O2-)

Perossile (ROH-)

Ione ipoclorito (ClO-)

e radicali liberi dell’azoto:

Perossinitrito (ONOO-)

allo scopo di uccidere la noxa patogena.

A questo punto, le resolvine (che provengono dagli omega-3 EPA e DHA) sono cruciali per l’interruzione del flusso di radicali liberi, che avviene riducendo l’infiltrazione dei leucociti che li rilasciano. Se la fase acuta è troppo potente, (insulina + omega-6) o, ancora più frequentemente, se la fase di risoluzione risulta troppo debole (troppo pochi omega-3), le cellule del sistema immunitario rimarranno in circolo, creando un flusso ininterrotto di radicali liberi, che danneggerà tessuti e organi, e costituirà l’humus per malattie e invecchiamento cellulare.

Pertanto, una dieta quotidiana che assicuri la razione adeguata di EPA e DHA, 2 g al giorno per l’uomo occidentale [9], insieme al controllo dell’insulina e la restrizione calorica, è effettivamente un giusto punto di partenza per ottimizzare e concludere il processo infiammatorio e l’unico punto di partenza valido per una vera dieta antinfiammatoria.


 Bibliografia

  1. https://www.efsa.europa.eu/it/press/news/120727
  2. https://www.politicheagricole.it/flex/cm/pages/…php/L/…/BLOB%3AID%3D5164
  3. Sears, Barry, The Zone, Regan Books, New York 1995
  4. Lower ratio of n-3 to n-6 fatty acids in cultured than in wild fish. van Vliet T, Katan MB. Am J Clin Nutr. 1990 Jan;51(1):1-2.

  5. Acidi grassi omega-3 e prevenzione cardiovascolare. Poli A. Trends in Medicine, volume 2, numero 3, PPG Edizioni Scientifiche 2002.
  6. Roles of unsaturated fatty acids (especially omega-3 fatty acids) in the brain at various ages and during ageing. Bourre JM.
  7. Nutr Health Aging. 2004;8(3):163-74.
  8. Cognitive and physiological effects of Omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in healthy subjects. Fontani G, Corradeschi F, Felici A, Alfatti F, Migliorini S, Lodi L. Eur J Clin Invest. 2005 Nov;35(11):691-9.

  9. Sears, Barry, La zona omega-3 RX, Sperling & Paperback, 2008
  10. A rapid method for determining arachidonic:eicosapentaenoic acid ratios in whole blood lipids: correlation with erythrocyte membrane ratios and validation in a large Italian population of various ages and pathologies. Rizzo AM, Montorfano G, Negroni M, Adorni L, Berselli P, Corsetto P, Wahle K, Berra B.
  11.  The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Simopoulos AP. Biomed Pharmacother. 2002 Oct;56(8):365-79.
  12. Dietary n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids: from biochemistry to clinical implications in cardiovascular prevention. Russo GL. Biochem Pharmacol. 2009 Mar 15;77(6):937-46.

  13. The omega-6/omega-3 fatty acid ratio, genetic variation, and cardiovascular disease. Simopoulos AP. Asia Pac J Clin Nutr. 2008;17 Suppl 1:131-4. Review.

  14. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases. Simopoulos AP. Biomed Pharmacother. 2006 Nov;60(9):502-7. Epub 2006 Aug 28. Review.

  15. Health implications of high dietary omega-6 polyunsaturated Fatty acids. Patterson E, Wall R, Fitzgerald GF, Ross RP, Stanton C. J Nutr Metab. 2012

  16. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Simopoulos AP Biomed Pharmacother. 2002 Oct; 56(8):365-79.
  17. Blood profiles, body fat and mood state in healthy subjects on different diets supplemented with Omega-3 polyunsaturated fatty acids. Fontani G, Corradeschi F, Felici A, Alfatti F, Bugarini R, Fiaschi AI, Cerretani D, Montorfano G, Rizzo AM, Berra B. Eur J Clin Invest. 2005 Aug;35(8):499-507.